本文共设计合成了40个目标化合物,并对所有化合物通过核磁共振氢谱、高分辨质谱等方法进行了结构确证。经查阅文献证实,所合成的目标化合物均为新化合物,未见文献报道。 第一系列合成了10个C-7位苯取代的化合物,体外抑酶实验显示部分化合物对Akt具有一定的抑制活性,化合物10c显示了良好的抑酶活性,与先导化合物相当,比阳临床试验性对照GSK690693略低。分析此类化合物的结构发现：N-1位甲基引入有利于抑酶活性的提高；C-2位甲酯,C-4位2-氨基乙氧基对酶活和细胞活性都有促进作用；C-7位引入大体积的基团对活性影响不好。据此,我们在化合物10c的基础上,在2-氨基乙氧基上引入疏水性基团,C-7位苯基替换为小体确认细节积的甲氧基和卤素,得到了23个第二系列的化合物。体外抑酶实验表明本系列化合物相比于第一系列化合物,活性明显提高。化合物29b、29f、33ac、33bc和33bf对Akt1的抑制活性较高,在10nM的抑制率分别为72.5%、70.3%、73.0%、73.5%和76.9%,超过阳性对照药GS可能K690693。通过对接研究发现,第二系列化合物与ATP结合位点的作用优于第一系列的化合物,引入的C-7小体积基团能够进入背部口袋,2-氨基乙氧基上引入是疏水性基团能够与G-loop结合产生疏水性作用。第三系列化合物是在C-7位甲氧基取代化合物的基础上,利用生物电子等排的原理将甲酯等排为甲基噁二唑环得到,化合物37b表现出最高的Aktl抑制活性,抑制率为78.6%。